Биологи приблизились к созданию полноценной вакцины от герпеса

Генетики из Калифорнии раскрыли один из механизмов, который вирус герпеса использует для размножения в клетках человека, и выяснили, как его можно использовать для создания лекарств и вакцин от этой инфекции. Их выводы были опубликованы в журнале PNAS.
«Этот вирус использует очень интересную стратегию самокопирования, объяснить работу которой мы не могли очень долгое время. Дело в том, что его ключевой белок распадается через пару часов после попадания в клетку, тогда как новые копии вируса формируются на протяжении нескольких дней. Возникает вопрос – как это все работает?», — рассказывает Ной Варди (Noam Vardi) из университета Калифорнии в Сан-Франциско (США).
Вирус герпеса является одним из самых распространенных патогенов на Земле. Существует два подтипа этого вируса – hsv-1, хорошо известный публике как «простуда» на губах, и hsv-2, следы заражения которым появляются в окрестностях половых органов. По текущим оценкам ВОЗ, носителями первого вируса является примерно половина взрослого населения Земли, а второго – около 10-16%.

Достаточно долгое время герпес, в особенности hsv-1, считался достаточно безобидным вирусом, однако в последние годы начали появляться свидетельства того, что он может быть связан с развитием болезни Альцгеймера, энцефалита, некоторых форм рака половых органов и ряда других опасных болезней. Ситуация осложняется тем, что вакцины от герпеса пока не существует, и поэтому человек остается заражен вирусом на протяжении всей своей жизни.

Варди и его коллеги раскрыли необычный механизм, который герпес и похожие на него патогены используют для запуска процесса саморазмножения в зараженных клетках, наблюдая за тем, как его ближайший родич, цитомегаловирус, «пробивается» через клеточные оборонительные системы, мешающие вирусам копировать себя

Главным инструментом в преодолении этих барьеров, как объясняют ученые, выступает белок pp71, который вирус вводит в заражаемую клетку вместе с копией его генетического материала. Этот пептид блокирует работу нескольких десятков ферментов, разрушающих инородную ДНК, и мешает клетке совершить «самоубийство» для предотвращения развития инфекции.
Ученых, как отмечает Варди, давно интересует то, почему клетка продолжает синтезировать новые вирусные частицы после того, как все молекулы pp71 распадаются. Авторы статьи нашли ответ на этот вопрос, пометив разные части вируса, в том числе и сам белок, при помощи набора светящихся молекул.
Оказалось, что pp71 не только блокирует работу клеточных систем защиты, но и исполняет еще две других задачи. Он заставляет клетку синтезировать молекулы еще одного вирусного белка IE1, и затем помогает ему запустить своеобразную «цепную реакцию», мешающую клетке выйти из цикла производства новых вирусных частиц.
Ученые проверили эти идеи, поменяв структуру IE1 таким образом, что его молекулы начали распадаться в несколько раз быстрее. Подобное изменение резко уменьшило число частиц, которые производили зараженные клетки, что заметно замедлило распространение инфекции.
Подобную особенность герпевирусов, как отмечают ученые, можно использовать для создания лекарств, блокирующих работу pp71 и IE1, и вакцин, «нацеливающих» иммунную систему на эти два ключевых компонента вируса.
РИА Новости 
Significance

How biological systems robustly sustain differentiated states is under active study. Here, we find that human cytomegalovirus, a herpesvirus that is a major cause of birth defects, encodes a transcriptional positive-feedback loop that temporally extends transient activation signals carried in the incoming viral particle to sustain the viral lytic expression cycle. Attenuation of this feedback loop severely impacts virus fitness, suggesting a new antiviral target that may extend to other herpesviruses.

Abstract

A fundamental signal-processing problem is how biological systems maintain phenotypic states (i.e., canalization) long after degradation of initial catalyst signals. For example, to efficiently replicate, herpesviruses (e.g., human cytomegalovirus, HCMV) rapidly counteract cell-mediated silencing using transactivators packaged in the tegument of the infecting virion particle. However, the activity of these tegument transactivators is inherently transient—they undergo immediate proteolysis but delayed synthesis—and how transient activation sustains lytic viral gene expression despite cell-mediated silencing is unclear. By constructing a two-color, conditional-feedback HCMV mutant, we find that positive feedback in HCMV’s immediate-early 1 (IE1) protein is of sufficient strength to sustain HCMV lytic expression. Single-cell time-lapse imaging and mathematical modeling show that IE1 positive feedback converts transient transactivation signals from tegument pp71 proteins into sustained lytic expression, which is obligate for efficient viral replication, whereas attenuating feedback decreases fitness by promoting a reversible silenced state. Together, these results identify a regulatory mechanism enabling herpesviruses to sustain expression despite transient activation signals—akin to early electronic transistors—and expose a potential target for therapeutic intervention.

PNAS