Все дороги идут от Крона

C. Thomas Dow, M.D. 

img_1408

Автоматический перевод:

Я офтальмолог; Более пятнадцати лет назад я увидел пациента, у которого в глазах было воспалительное состояние, которое вызывалось системным заболеванием, саркоидозом. Эти пациенты часто имеют воспаление в легких. У нее было изображение, показывающее массу легкого, и за ней следовала биопсия. Биопсия подтвердила саркоидоз. Десятилетия до этого я получил диплом по микробиологии и узнал о Mycobacterium avium ss. Паратуберкулез, MAP. Из-за этого я знал о длительных спорах вокруг МАП и болезни Крона; И второе заболевание, которое исторически ассоциировалось с MAP — саркоидозом. Вспоминая, что я отправил часть биопсии легкого в лабораторию, в которой был опыт проведения ДНК-зонда для MAP. Тест был положительным. Постепенно это совпало с более широким использованием Интернета и полным доступом к Национальной библиотеке медицины через PubMed. Наличие этого огромного ресурса в сочетании с волнением обнаружения MAP в легочной ткани этого конкретного пациента побудило меня регулярно выполнять поиск «дробовика» медицинской и ветеринарной литературы (например, MAP, Crohn’s, sarcoidosis AND genetics), которая пролила бы больше света О роли МАП в заболеваниях человека. Плоды этих поисков и последующее сотрудничество с исследователями REAL описаны в этом резюме.

«Все дороги ведут в Рим» — это старая аксиома, в которой описывается центральное место, которое город Рим играл в своей тысячелетней мировой империи.

Все дороги ведут от Крона — в этом повествовании обсуждаются болезни человека, связанные с МАП, кроме болезни Крона. Для наших целей эти дороги — тропы; Генетические тропы.

Генетические тропы

Есть несколько генетических «дефектов», которые придают восприимчивость к Болезни Крона. Интересно, что некоторые из этих генетических дефектов также связаны с восприимчивостью к микобактериальной инфекции — напомним, что MAP является микобактерией («кузеном» для микобактерий, вызывающих туберкулез и проказа.) Еще более интересным является тот факт, что некоторые из этих дефектов связаны с другими заболевания. На сегодняшний день заболевания на этих генетических тропах, предполагающих MAP, включают: саркоидоз, синдром Блау, тиреоидит аутоиммунного (Хасимото), рассеянный склероз аутоиммунного диабета (T1DM) и красную волчанку. Вау, не так быстро!

Таким образом, существуют генетические тропы, связанные с Болезнью Крона, которые могут быть использованы для исследования других заболеваний на тропе, чтобы узнать, есть ли у людей с этими заболеваниями доказательства заражения MAP.

Синдром Блау

Первый из этих генетических троп был обнаружен в 2002 году и был сначала назван NOD2, который теперь называется CARD15. (Извините за алфавитно-цифровые имена и тот факт, что они могут быть изменены — вне моего контроля.) Ген CARD15 связан с возможностью распознавания бактерий. Потеря функции дефекта гена CARD15 позволяет бактериям оставаться незамеченными. Этот дефект был обнаружен не только у большого процента людей с БК, но и у редкого заболевания: синдром Блау. (Существуют компоненты генов, называемых доменами. Дефекты Крона и Блау находятся в разных доменах гена CARD15). Дополнительное воспалительное состояние находится на этой же генетической тропе: псориатический артрит — низкие висячие плоды для исследователя ревматологии!

Синдром Блау представляет собой многосистемное воспалительное заболевание, которое, хотя и редко, интересно в том, что оно является единственным воспалительным заболеванием, которое унаследовано в аутосомно-доминантном образце. (Если вы наследуете ненормальный ген только от одного родителя, вы можете заразиться.) Могут быть несколько членов семьи, у которых есть проявления болезни. Лица, у которых нет членов семьи с этой болезнью («спорадические»), все имеют новый, «de novo», генетический дефект гена CARD15 в области, связанной с синдромом Блау. Из-за особенностей болезни синдром Блау часто называют «ювенильным саркоидозом». Эти два ключа — разделение дефекта гена с Болезнью Крона и похожий на саркоидоз — оба связаны с MAP, заставляют подозревать, что MAP может быть спусковым механизмом синдрома Blau. Я связался с авторами статей о синдроме Блау, в котором были патологические образцы. Я получил шесть экземпляров от пяти разных пациентов, представляющих три разные семьи. Образцы включали синовию из суставов, пораженных артритом, связанным с синдромом Блау, кожей из областей дерматита и воспалительными массами из печени и почек. Все ткани испытывали положительный результат для ДНК MAP. В 2005 году эта информация была представлена в Копенгагене на Международной конференции по паратуберкулезу.

Диабет типа I

Существует еще один генетический дефект, связанный с Болезнью Крона: первоначально названный NRAMP1, который теперь называется SLC11a1. Дефекты в гене SLC11a1 связаны как с восприимчивостью к микобактериальным инфекциям (включая туберкулез, лепрозу и паратуберкулезу — крупного рогатого скота, овец и коз) и множеству воспалительных заболеваний, кроме Болезни Крона: Аутоиммунный тиреоидит (Хасимотос), ревматоидный артрит, болезнь Аддисона, рассеянный склероз, первичный билиарный цирроз и аутоиммунный диабет (диабет 1 типа, T1DM). Ген SLC11a1 ответственен за уничтожение бактерий — потеря функции гена — это еще один способ сохранения микобактерий.

На том же Копенгагенском совещании я дал вторую презентацию, в которой предполагалось, что MAP может стать триггером нескольких других заболеваний, включая T1DM. Я представил соединение SLC11a1 между БК и T1DM. Предлагаемый механизм был «молекулярная мимикрия». У людей и бактерий существуют защитные белки, созданные в ответ на стресс, называемый белками теплового шока. Микобактерии особенно способны продуцировать защитный белок, белок 65 теплового шока (Hsp65). К сожалению, существуют человеческие белки, которые похожи на микобактериальные Hsp65. Первым был обнаружен белок в поджелудочной железе, декарбоксилазе глутаминовой кислоты или GAD. Когда ребенок считается подверженным риску развития T1DM (родители или братья и сестры с T1DM), им исследуют анализы крови, в которых ищут антитела против GAD. Наличие этих антител предвещает T1DM. Говоря проще, предполагается, что стойкие бактерии MAP продуцируют защитный белок. Поскольку этот белок выглядит как белок в поджелудочной железе, иммунный ответ против белка MAP также является иммунным ответом против поджелудочной железы, а клетки, продуцирующие инсулин поджелудочной железы, разрушаются побочным повреждением — все потому, что генетически MAP не может быть УБИТ в первую очередь. Более того, я повторяю известную ассоциацию раннего воздействия на коровье молоко и T1DM.

На социальном мероприятии, сопровождавшем встречу в Копенгагене, к нам обратился известный исследователь МАП, доктор Леонардо Сечи. Он сказал, что его особенно интересует презентация о MAP и T1DM, поскольку в дополнение к общей инфекции паратуберкулеза у овец его остров Сардиния также имеет самую высокую заболеваемость в мире T1DM (связанный с Финляндией). Он сказал, что собирается искать MAP у людей с T1DM. С переходом на 2013 год, доктор Сечи опубликовал несколько исследований, связывающих MAP и T1DM (и некоторые исследования, связывающие рассеянный склероз MAP).

Аутоиммунный Тиреоидит Хашимото

Поиск в Интернете PubMed привел меня к клиницистам в Италии, которые опубликовали отчет о человеке с «орофациальным гранулематозом» и аутоиммунным тиреоидитом. Орофациальный гранулематоз иногда считается другим проявлением Болезни Крона. С БК и аутоиммунным тиреоидитом как на генетической тропе SLC11a1, я подозревал, что MAP может быть вовлечен. С помощью лаборатории доктора Майкла Коллинза в Мэдисоне, Висконсине и трансатлантической однодневной доставки образцы крови этих пациентов были культивированы для МАП; А со временем и знаниями, необходимыми для такой культуры, MAP выращивали из их крови. Последующие действия других членов семьи с аутоиммунным тиреоидитом дали сходные культуры, положительные для MAP. Такую же молекулярную мимикрию постулировали как механизм, с помощью которого MAP Hsp65 перекрестно реагирует с белками щитовидной железы, вызывающими повреждающее воспаление щитовидной железы.

Волчанка

Системная красная волчанка (СКВ) является еще одним системным воспалительным заболеванием, которое находится на тропе SLC11a1. Мой пациент с биопсией доказал, что SLE согласился проверить ее кровь на наличие MAP. Опять же, при содействии и опыте лаборатории доктора Коллинза, MAP успешно выросла из ее крови. Хорошо используемый молекулярный инструмент для сравнения ДНК или белков называется BLAST-анализом. Было проведено сравнение BLAST, сравнивающее белок Hsp65 MAP с анти-Ro и анти-La (антитела, распространенные в СКВ). Была продемонстрирована значительная гомология (сходство).

Вывод: как болезнь МАП вызывает болезнь?

Таким образом, в этом повествовании предлагается, что у генетически восприимчивого человека MAP способна поддерживать постоянное присутствие. Если гранулема является главной особенностью болезни (Крона, саркоидоз, синдром Блау), это говорит о том, что MAP является инфекционным агентом осадителя и является частью гранулемы. Если антитела являются основной особенностью заболевания (аутоиммунный тиреоидит, рассеянный склероз, T1DM, SLE), стойкая MAP вызывает вредные авто-антитела через молекулярную мимикрию. Третий способ, с помощью которого MAP может вызывать заболевание, заключается в истощении иммунной системы. Недавно было предложено, что MAP имеет причинную роль в болезни Паркинсона. В зависимости от возраста, MAP может обременять иммунную систему до такой степени, что она больше не сможет контролировать MAP. Работа доктора Сечи предполагает участие МАП в деятельности Паркинсона. Еще одно генетическое «совпадение»: ген LRRK2 разделяет генетический риск как для Паркинсона, так и для Крона — все дороги ведут от Крона.

Приведенные здесь примеры могут создать впечатление, что сортировка MAP и болезни человека аналогична настольной игре, которая может быть выполнена с ясностью шашек — не так. Существуют вероятные комбинации генетической восприимчивости, которые определяют последствия инфекции MAP. Существуют также вероятные окна уязвимости, а также доза воздействия MAP, возраст воздействия, гормональное состояние и иммунное здоровье, которые определяют последствия воздействия MAP.
ИСТОЧНИК