Болезнь Крона (Рекомендации European Crohn and Colitis Organization – ECCO, 2016 год, и материалы medscape.com, 2017 год. 

Воспалительные заболевания кишечника (ВЗК) — группа из двух близких по патогенезу и, возможно, этиологии заболеваний: болезни Крона (далее – БК) и язвенного колита.

Частота поражения отделов ЖКТ при болезни Крона, по данным Medscape:
45% — подвздошная и ободочная кишка

30% — тонкая кишка

20% — только ободочная

5% — гастродуоденальный отдел или только перианальная область

Причина БК неизвестна. Обнаружено много предрасполагающих факторов (генетических, микробиомных, внешних, психосоциальных и прочих), но ни один из них не позволяет смоделировать заболевание в эксперименте.
ECCO выделяет следуюшие факторы риска:
Курение

Семейный анамнез

Инфекционный гастроэнтерит увеличивает риск БК в следующем за ним году в 4 раза

Частый прием НПВС

Два последних фактора повышают относительный риск, но абсолютный риск остается низким.
Патогенез
В основе заболевания лежит Т-клеточное воспаление в слизистой ЖКТ, поддерживаемое дисбалансом провоспалительных и противовоспалительных молекул, прежде всего, цитокинов.
О том, как Т-лимфоциты накапливаются в стенке кишки, и к чему это приводит можно прочитать в статьях Анти-интегрин и Анти-TNF: ЖКТ.
Формирование воспалительного очага начинается с накопления иммунных клеток вокруг крипт слизистой кишки. Затем в поверхностных слоях слизистой начинается изъязвление, а воспалительные клетки мигрируют в более глубокие слои, образуя гранулемы.
Эти гранулемы пронизывают всю слизистую кишки и выходят за ее пределы в брыжейку и регионарные лимфатические узлы. Одновременно, нейтрофилы мигрируют в крипты, в результаты чего в них формируются абсцессы, и крипты, то есть происходит очаговая атрофия слизистой.
Эта очаговость вообще характерна для БК – при эндоскопии и гистологическом исследовании можно увидеть, что очаги инфильтрации, язв и атрофии чередуются с участками нормальной слизистой.
Процессы эти протекают вяло и хронически с постепенным прогрессированием, и периодами ремиссии и рецидивов на фоне проводимого лечения. Современные стандарты диагностики и лечения позволяют пациентам поддерживать сносное качество жизни и серьезно снижают риски смерти от БК.
Прогноз
Одним из существенных факторов качества жизни и работоспособности людей с БК является необходимость выполнения хирургических операций, смысл которых заключается в лечении осложнений заболевания или удаления сегментов пищеварительного тракта, рефрактерных к консервативному лечению.
Вероятность того, что потребуется операция, составляет:
Прогностически самой неприятной формой БК является заболевание проксимальных отделов тонкой кишки, а самой благоприятной – острое заболевание терминального отдела подвздошной, которую часто обнаруживают во время лапаротомической операции по поводу подозрения на аппендицит.
Симптомы и диагностика
Первые симптомы заболевания, о которых пациент рассказывает врачу, включают боль в животе (80% пациентов), потерю веса (60%) и хроническую диарею (дольше шести недель подряд), кровь и слизь в стуле (40-50%), а также чувство недомогания/дискомфорта, анорексию и небольшую лихорадку.
Золотого стандарта диагностики не существует. Сегодня диагноз подтверждают по наличию комбинации клинических признаков и эндоскопических, гистологических, радиологических и биохимических критериев. Генетические и серологические исследования в рутинной практике не используются.
В 5% случаев в течение первого года диагноз меняют с БК на язвенный колит, так как клиническая картина этих двух заболеваний может быть идентичной.
Клинически оцениваются признаки острого и хронического воспаления, анемии, обезвоживания, мальабсорбции и признаков, свидетельствующих о нехватке питательных веществ в организме.
Первичное лабораторное обследование должно включать:
С-реактивный белок

Клинический анализ крови с формулой

Фекальный кальпротектин

СОЭ

Микробиологическое исследование стула, особенно с прицелом на Clostridium difficile.

В крови пациента с БК врач часто можно выявить анемию и тромбоцитоз, а С-реактивный белок, как правило, коррелирует с активностью заболевания.
Далее ECCO рекомендует илеоколоноскопию с биопсией из терминального отдела подвздошной кишки (нижний отдел тонкой кишки) и всех отделов толстой с целью гистологического исследования материала.
Для надежного гистологического диагноза рекомендовано взять минимум две биопсии из пяти участков слизистой толстой кишки (включая прямую кишку), а также из подвздошной кишки. На сегодняшний день, как считают эксперты ECCO, достаточно окраски гематоксилин-эозином.
Независимо от результатов гистологического исследования толстой кишки, после него рекомендовано изучить и тонкую кишку тоже. Нужно ли исследовать верхние отделы ЖКТ – пока на этот счет консенсуса нет.
Эндоскопический признак БК – это островковое распространение воспаления на слизистой кишки. Это значит, что очаги воспаления чередуются с зонами нормальной слизистой. Язвы при БК, как правило, вытянуты в продольном направлении.
Микроскопические проявления:
Хроническое местное воспаление

Островковое хроническое воспаление

Иррегулярность крипт

Гранулемы
Анатомическими критериями тяжести болезни Крона служат:
Глубокие язвы, распространяющиеся на мышечный слой

Неглубокие язвы, занимающие более трети сегмента кишки

Отслоение слизистой оболочки

Неэндоскопические методы исследования
После эндоскопии ECCO рекомендует провести дополнительные визуализирующие исследования. Это позволяет обнаружить заболевание в стенке кишки и за ее пределами, а также оценить состояние брыжейки.
Рекомендованные методы включают:
Компьютерно-томографическая энтерография

МРТ энтерография

Трансабдоминальное УЗИ

ECCO подчеркивает, что все три метода в своей диагностическорй ценности являются комплементарными эндоскопическому исследованию и должны дополнять его, а не заменять.
КТ и МРТ позволяют оценить активность заболевания и его распространенность посредством оценки толщины стенки кишки и увеличенного накопления контраста. Выраженность этих изменений плюс наличие отека и язв позволяет установить степень тяжести заболевания. У молодых пациентов лучше использовать МРТ, чтобы снизить радиологическую нагрузку, особенно при серии повторных исследований.
При КТ и МРТ исследовании тонкой кишки необходимо использовать пероральный контраст для того, чтобы увеличить ее просвет и растянуть стенки. Контраст лучше вводить через специальную трубку прямо в тонкую кишку. Это упрощает растяжение ее стенок и облегчает диагностику. Процедура называется энтероклизис.
Для улучшения специфичности и чувствительности трансабдоминального УЗИ и Допплер УЗИ рекомендовано использовать контраст. Метод позволяет хорошо визуализировать илеоцекальный отдел, сигмоидную кишку, а также восходящий и нисходящий отделы толстой, прежде всего, на предмет толщины стенки кишки. По данным исследований, чувствительость этого метода при диагностике БК в этих отделах составляет 75-94%, а специфичность 67-100%.
Капсульная эндоскопия
Это хороший метод для оценки состояния слизистой тонкой кишки. Недавний мета-анализ показал, что капсульная эндоскопия тонкой кишки в своей диагностической ценности не уступает push-энтероскопии, илеоколоноскопии, SBFT (это контрастная рентгеноскопия), балонной энтероскопии, CT-энтероклизису и МРТ.
Противопоказанием для этого метода служат стриктуры и обструкции в любых отделах ЖКТ, а также нарушение глотания. Капсульные эндоскопы второго поколения набирают диагностическую ценность и при изучении слизистой толстой кишки, но пока они рекомендованы только для тех пациентов, кто не может или не хочет выполнить обычную илеоколоноскопию.
Главный побочный эффект капсульной эндоскопии – это застревание капсулы, которое может потребовать хирургического вмешательство. Риск составляет 13% у пациентов с подтвержденным диагнозом БК и только 1.6% у пациентов с подозрением на БК.
Классификация и прогностические критерии
Результаты проведенных клинических, лабораторных и инструментальных исследований позволяют классифицировать заболевание по типу, тяжести и активности, составить прогноз и выбрать наиболее подходящее лечение.
БК классифицируют:
По фенотипу (Монреальское обновление Венской классификации)

По активности (по шкале CDAI)

По ответу на стероиды: зависимое или рефрактерное

Группы по Монреальскому обновлению:
классификация болезни Крона
Локализация БК может в течение многих лет не меняться, а вот характер заболевания меняется. Пациентам свойственно прогрессировать от В1 к В2 и В3.
Эксперты ECCO выделяют факторы, которые увеличивают риск «инвалидизирующего» заболевания:
Возраст при первичном диагнозе < 40 лет

Необходимость использовать стероиды в качестве первой линии

Наличие перианального заболевания (абсцесс, трещина)

Наличие двух признаков в 84% случаев совпадало с развитием инвалидизирующего заболевания в течение следующих пяти лет. Три признака – 91%.
Инвалидизирующее заболевание означало: необходимость назначить более двух курсов стероидных препаратов, госпитализация, необходимость назначить иммуномодуляторы, необходимость выполнить хирургическое вмешательство в течение 5 лет.
Лечение
Для составления плана лечения нужно знать локализацию, активность и особенности заболевания (стриктуры, язвы, прободения и т.п.). Оценка активности обязательно требует объективных методов диагностики.
Это требование аргументировано результатами исследования SONIC, показавшего, что эффект у лечения был выше у тех пациентов, у кого активность заболевания была подтверждена по эндоскопическим признакам, а не только по клиническим.
Также важно помнить про плацебо эффект, который у пациентов с легким заболеванием, достигал в исследованиях 18%.
Лечебные рекомендации ECCO по анатомическим критериям – лечение болезни Крона
С каких препаратов начинать – конвенциональных или биологических?
Принимая это решение врач должен учитывать два важных момента:
Нужно, как можно скорее, вывести пациента в ремиссию

Когда ремиссия будет достигнута – ее нужно поддерживать

Этой логике соответствует подход Step Up, то есть от «простых» конвенциональных препаратов к более токсичным и более эффективным биологическим. Обратная тактика, Top Down, лучше подходит в качестве первой линии лечения у пациентов с активными, тяжёлыми формами заболевания.
Исследование Step Up/Top Down показало на 133 пациентах, что первая линия биологическими препаратами у пациентов с активной БК, которые ранее не получали лечения стероидами, анти-метаболитами и инфликсимабом, более эффективно выводит их в ремиссию, чем конвенциональная терапия – 60% против 36%.
Однако, при Top Down есть риск, что конвенциональные препараты не «удержат» ремиссию, а после рецидива – останется не очень много опций биологического лечения, в том числе из-за токсичности.
Рекоммендация ECCO – это accelerated Step Up, то есть быстрый переход от конвенциональных препаратов к биологическим, если заболевание не вышло в ремиссию за определенный срок.
Как удержать ремиссию?
Самая простая интервенция – бросить курить. Эксперты ECCO подчеркивают, что курение увеличивает зависимость пациентов с БК от стероидов, иммуноподавляющих препаратов и повышает риск необходимости оперативного вмешательство. Рекомендованы активные программы для избавления от этой зависимости.
При выборе препаратов для профилактики рецидивов учитывается несколько факторов:
Как заболевание впервые манифестировало

Как часто случаются обострения и как тяжело они протекают

Какие анатомические структуры вовлечены

Как пациент отвечал на предыдущее лечение

Общие принципы выбора режима консолидации (т.е. удержания) ремиссии выглядят так:
При локализованном заболевании, если ремиссия развилась в ответ на стероиды, то для консолидации используют тиопурин или метотрексат. Иногда на этом этапе можно обойтись и без лекарств

Если развился рецидив локализованного заболевания, можно назначить азацитидин

При распространенном заболевании ремиссию рекомендовано удерживать тиопуринами. Если заболевание до ремиссии протекало тяжело и активно или были плохие прогностические признаки, то для консолидации можно использовать анти-TNF препараты

Консолидацию у стероид-зависимых пациентов можно проводить при помощи тиопуринов или метотрексата или анти-TNF препаратов. В некоторых случаях имеет смысл хирургическое вмешательство

Если при консолидации тиопуринами развился рецидив – нужно проверить комплаентность пациента и, возможно, увеличить дозу. При необходимости можно поменять тиопурины на метотрексат или анти-TNF препараты. Также рекомендовано подумать насчёт операции.

Если пациента в ремиссию вывели анти-TNF препаратами, то их же и рекомендовано использовать для консолидации. Если ведолизумабом – то его же использовать и для поддержания ремиссии.

Если при консолидации анти-TNF препаратом развился рецидив, то сначала нужно попытаться увеличить дозу или сократить интервал между введениями. Если не помогает – нужно заменить анти-TNF препарат на другой из этой же группы. В такой ситуации также рекомендовано проверить сыворотку пациента на наличие нейтрализующих антител против препарата, на которой развился рецидив.

Еще один, весьма важный с экономической и медицинской точек зрения, вопрос: как долго нужно принимать биологические лекарства, чтобы рецидивов не было?
Согласно результатам исследований, у трети пациентов новый рецидив развивается через 12 месяцев после отмены биологического препарата, у половины пациентов – через несколько лет. Как правило, хорошее состояние слизистой по данным эндоскопии, предсказывает отсутствие клинического рецидива. Если после рецидива возобновить лечение тем же биологическим лекарством, то в 80% случаев пациент опять выйдет в ремиссию.
Эффективность групп препаратов
Аминосалицилаты. Мета-анализы клинических исследований показали, что препараты этой группы не эффективнее плацебо в лечении пациентов с БК.

Антибиотики и антимикотические препараты. Эффективность антибиотиков не доказана при БК, и их применяют только при септических осложнениях. Антимикотические препараты не рекомендованы.

Стероиды. Два больших исследования доказали эффективность стероидов в качестве первой линии терапии. Сегодня препарат выбора – будесонид. Следует, однако, учесть, что стероиды эффективны в индукции ремиссии, но не эффективны в ее поддержке. Поэтому, прежде, чем начать первую линию стероидами, нужно сразу запланировать, как вы будете удерживать достигнутую ремиссию.

Тиопурины. Препараты этого класса, азацитилин (AZA) и меркаптопурин (MP) экперты ECCO рекоммендуют применять только в комбинации с основным лечением или для того, чтобы обеспечить «уход» пациентов со стероидов. Их собственный эффект развивается слишком медленно, чтобы рекомендовать их в качестве монотерапии для достижения ремиссии.

Метотрексат. Тот же комментарий, что и к тиопуринам.

Иммуномодуляторы (циклоспорин А и такролимус). На сегодняшний день нет результатов контролируемых клинических исследований (все существующие данные пришли только из неконтролируемых исследований), которые бы доказали эффективность этих препаратов при их самостоятельном применении. Рекомендованы в качестве вспомогательных средств.

Анти-TNF препараты (инфликсимаб, адалимумаб и цертолизумаб). Эксперты ECCO считают, что эффективность всех анти-TNF препаратов в лечении пациентов с БК примерно одинакова, поэтому выбор зависит от профиля безопасность, удобства применения у конкретного пациента и финансирования.

Анти-адгезины (натализумаб, ведолизумаб). Натализумаб в Европе используется редко из-за его риска прогрессивной мультифокальной лейкоэнцефалопатии. Ведолизумаб позволял в исследованиях достичь ремиссии в 15% случаев на 6 й неделе и 27% на 10й неделе у пациентов, которым не помогли анти-TNF препараты.

Анти-интерлейкиновые препараты.Устекинумаб (единственный в этом классе, одобренный FDA для лечения пациентов с БК) доказал эффективность в индукции ремиссии у пациентов с активной БК. 
Перспективные разработки
На сегодняшний день есть три наиболее перспективных класса препаратов против болезни Крона:
Ингибиторы JANUS-киназы

Антитела против интерлейкина-6

Антитела против молекулы MAdCAM-1.

Антисмысловые олигонуклеотиды против SMAD7

Также, можно ожидать, что помимо устекинумаба появятся новые антитела против интерлейкина-12/23.
Комментарии по пищевым добавкам
Препараты Омега-3, судя по результатам мета-анализов, не обладают эффективностью против болезни Крона ни для индукции, ни для консолидации ремиссии.

Пробиотики. Не существует качественных данных о том, что хоть какие-нибудь пробиотики эффективны для лечения пациентов с БК.