Болезнь Крона (гранулематозный колит)

Болезнь крона — хроническое заболевание с неспецифическим трансмуральным воспалением кишечной стенки. Наиболее часто воспаление локализуется в подвздошной и какой-либо части толстой кишки (илеоколит-60%), только в толстой кишке (колит-30%) или тонкой кишке (илеит -10%). Воспаление может возникать в любой другой части пищеварительного тракта (тощая кишка, желудок, пищевод), однако эти случаи редки и в сумме составляют не более 1%.

Заболевание впервые описано в 1932 г как странная форма туберкулеза без казеозного поражения. Как и язвенный колит встречается чаще в экономически развитых странах (Северная Америка, страны Европы, особенно Скандинавия). Несколько чаще болеют женщины. В настоящее время (вероятно, это связано с лучшей диагностикой) сглаживается различие в частоте болезни Крона и язвенного колита и ежегодно регистрируется порядка 8-10 новых случаев на 100000 населения, а общая распространенность достигает более 100 на 100000 населения.

Причина

Причина болезни Крона до конца неизвестна. Как и в случае с язвенным колитом, в качестве возможной причины рассматривается инфекция, диетические факторы, генетическая предрасположенность, дефекты иммунологической системы.
Вероятно, болезнь Крона, является гетерогенным заболеванием, при котором в качестве гена восприимчивости был идентифицирован ген NOD2(CARD15). Причем мутация данного гена определяет фенотип Болезни Крона. Связь с гаплотипом показали 6 клинических характеристик: фистулообразование, поражение подвздошной кишки, левостороннее или правостороннее поражение толстой кишки, стенозы и резекции.
Важную роль в регуляции иммунного ответа и воспалительной реакции играют цитокины. Характер иммунного ответа и выработка цитокинов регулируется генетически. Ведущую роль при болезни Крона играют провоспалительные цитокины: интерферон q, тумор-некротический фактор (TNF-a), IL-12.

Генотип TNF-a 308 был связан с предрасположенностью к болезни Крона. Гомозиготы TNF-a – 308 демонстрировали более высокую частоту узловатой эритемы и артрита, толстокишечную локализацию и отсутствие абдоминальных хирургических вмешательств.
Предполагают, что микроорганизмы тонкой кишки участвуют в этиопатогенезе болезни Крона, но выделить в чистом виде бактерии и вирусы пока не удается. Вместе с тем, были выделены бактериальные протеины – антигены (флагелины), способные активировать врожденный иммунитет через Toll-подобные рецепторы. Они стимулируют патогенетические иммунные реакции у генетически различных хозяев. Кроме того, были выделены две PDA-производные микробные последовательности (11 и 12), идентифицированные как новые гомологи бактериальной транскрипции. Оказалось, что у больных болезнью Крона (у 43-54%, против 9% у НЯК и 5% СРК) 12-генный преобладал в препаратах подвздошной кишки независимо от фазы заболевания. Это связывает болезнь Крона с новой бактериальной последовательностью и что микроорганизм, экспрессирующий 12-генный продукт имеет отношение к патогенезу болезни Крона.
Важно, что ген NOD2 в норме обеспечивает возможность ответа на бактериальные продукты, распознавая мурамид-дипептид (структура бактерии). Мутанты NOD2, ассоциированные с предрасположенностью к болезни Крона, лишены способности распознавать мурамид-дипептид у грамотрицательных бактерий, делая их ответственными за воспаление.
В качестве гипотезы рассматривалась роль некоторых гидротированных жиров, включаемых в состав маргарина. Согласно одной из недавних гипотез механизм развития болезни первично связан с васкулитом, а в качестве триггерных механизмов могут быть курение, прием оральных контрацептивов или каких-то агрессивных макромолекул, поступающих в кишку при питании. Аргументом в пользу данного предположения является отсутствие рецидива болезни в отключенной из пассажа части кишки, после операции.

Воспалительный процесс начинается с подслизистого слоя, поэтому слизистая оболочка вначале представляется малоизмененной. Ранними проявлениями считают скопления макрофагов и лимфоцитов. Инфильтрация нейтрофилами не характерна для этого периода. Над лимфоидными фолликулами появляются мелкие афтозные язвочки. На этой ранней стадии обнаруживается обложение фибрина в артериолах, приводящие к их окклюзии. Эндотелий сосудов интимно включен в гранулемы. При прогрессировании воспаления развиваются узкие щелевидной формы язвы с продольным и поперечным направлением, создающие картину «булыжной мостовой». Часто увеличиваются брыжеечные лимфатические узлы. Характерной чертой является прерывистость участков воспаления и чередование их с малоизмененной слизистой оболочки. Глубокие язвы трещины, отек и фиброз кишечной стенки, адгезивные спайки с другими отделами кишки или органами определяют местные осложнения: воспалительный инфильтрат, непроходимость, межкишечные абсцессы и свищи. Часто могут определяться саркоидоподобные гранулемы, содержащие клетки Пирогова-Ланхганса, но в отличие от туберкулеза без казеозного распада в центре.

Отсутствие фибриновой оболочки отличает их от саркоидных гранулем.

Клиническая картина

Клиническая картина, в отличие от язвенного колита, весьма разнообразна, и во многом определяется местом локализации воспаления и глубиной поражения кишечной стенки. Болезнь Крона представляет собой хроническую, не резко выраженную диарею с болью в животе, длительной лихорадкой, потерей массы тела. При поражении подвздошной кишки развиваются симптомы аппендицита или кишечной непроходимости. При вовлечении прямой кишки болезнь может начинаться с симптомов острого парапроктита или анальных трещин (перианальные проявления наблюдаются у 30% пациентов). При длительном течение заболевания, даже у одного больного, удается проследить практически все местные проявления (осложнения) этого тяжелого трансмурального воспаления: инфильтраты и абсцессы в брюшной полости, заканчивающиеся образованием наружных и внутренних кишечных свищей, стриктуры тонкой или толстой кишки, с развитием кишечной непроходимости. Поражение тонкой кишки может сопровождаться синдромом мальсорбции, дефицитом витамина Д, нарушением кальциевого обмена и развитием тяжелого остеопороза со спонтанными переломами. Нередко болезни Крона сопутствует калькулезный холецистит, МКБ.

Согласно Венской классификации (1998 г.) выделяют следующие клинические формы болезни Крона:

нестриктурирующая, непенетрирующая

стриктурирующая

пенетрирующая.

Нужно отметить, что к пенетрирующей подгруппе относят свищи (наружные и внутренние), воспалительные инфильтраты и абсцессы брюшной полости, свищи прямой кишки. Свищи и абсцессы встречаются в 15-50% случаев, перианальные поражения у 30% пациентов. Наружные свищи, чаще бывают следствием хирургического вмешательства, открываются на переднюю брюшную стенку (после аппендэктомии) и внутренние свищи: межкишечные, кишечно-вагинальные, кишечно-пузырные.
К стриктурирующей подгруппе относят стриктуры кишки и кишечную непроходимость, как следствие трансмурального поражения и исхода воспаления в фиброз. Иногда пальпируются не воспалительные образований в брюшной полости ( inter abdominal masse).
Тяжесть клинической картины болезни может быть выражена специальным индексом активности (индекс Беста) болезни Крона: менее 150 баллов- ремиссия, 150-300 баллов легкая, 300-450 баллов среднетяжелая, свыше 450 баллов – тяжелая. Высокое бальное значение фактора самочувствия, является слабым местом данного индекса в оценке активности, а следует расценивать его как индекс заболевания.

Диагноз

Диагностика болезни Крона основывается на данных клинического, рентгенологического (ирригоскопия и пассаж бария по тонкой кишке), эндоскопические исследования (ректоскопия, колоноскопия и гастроскопия), гистологические исследования. Следует отметить, что осмотр тонкой и подвздошной кишки может быть дополнен видео капсульной эндоскопией.
При проведении дифференциальной диагностики следует всегда помнить о йерсиниозе, амебной дизентерии, кишечной форме туберкулеза. Определенные трудности могут возникнуть при распознавании ишемического колита, лимфомы тонкой кишки, болезни Бехчета, колоректального рака.
Всегда проблема затрагивает распознавание болезни Крона и язвенного колита. Рентгеносимеотика и эндоскопическая картина, в типичных случаях, не представляет проблем для распознавания болезни Крона. Однако, банальные анальные трещины и парапроктит при язвенном колите, развитие доброкачественных стриктур ободочной кишки при длительном течении язвенного колита создают «диагностические ловушки» и могут трактоваться в пользу болезни Крона. Особенно сложная проблема возникает при колите Крона, который клинически и эндоскопически протекает как язвенный колит. Поэтому у 10% пациентов даже операционный материал не позволяет четко дифференцировать эти два заболевания и эти случаи определяются как «недифференцированный колит».

Критерии диагноза болезни Крона:

Хроническое гранулематозное поражение слизистой оболочки губ или щек, пилородуоденальное поражение;

Прерывистый характер поражения;

Трансмуральный характер поражения: язвы-трещины, абсцессы, свищи;

Фиброз: стриктуры;

Лимфоидная ткань (гистология): афтозные язвы или трансмуральные лимфоидные скопления;

Муцин (гистология): нормальное содержание муцина в зоне активного воспаления слизистой оболочки толстой кишки;

Гранулемы

Достоверный диагноз болезни Крона устанавливают при наличии как минимум 3 относительных критериев (от 1 до 6), а при выявлении гранулемы – еще одного относительного критерия (от 1 до 7).

Лечение

Цель лечения болезни Крона:
купировать острую фазу воспаления, предупреждение и устранение осложнений, предупреждение рецидивов болезни, своевременное хирургическое вмешательство при неэффективности терапии и прогрессировании симптомов болезни, развитии жизнеопасных осложнений;

постоянный мониторинг течения болезни, качества жизни, побочными эффектами медикаментозной терапии, при длительном непрерывном ее применении.

Базисными средствами лечения являются кортикостероиды, производные 5-аминосалициловой кислоты, антибактериальные средства и иммунодепрессанты.

Последние годы, революцией в лечении гранулематозного колита стали биологические методы лечения: иммунотерапия моноклональными человеческими антителами. К сожалению, чрезвычайно высокая стоимость этих средств, сдерживает их включение в базисную терапию.

Салицилаты: мезакол, салофальк, пентаза эффективны лишь для купирования легкого рецидива болезни (4 г/сутки) и для поддержания клинической ремиссии (1,5-2 г/сутки). Салофальк начинает действовать в терминальном отделе подвздошной кишки и наиболее активен в толстой кишке. Напротив, пентаза начинает действовать в двенадцатиперстной кишке и на протяжении всей тонкой кишки.

Кортикостероиды (преднизолон, метипред) способны быстро и эффективно воздействовать на воспалительный процесс, локализуемый в глубоких слоях кишечной стенки. Обычно рекомендуемые дозы 40-60 мг/сутки достаточно эффективны при среднетяжелых формах поражения. Неплохо зарекомендовал себя будесонид (9-12 мг/сутки), препарат с быстрой метаболизацией в печени и имеющий значительно меньшие системных проявлений. При легких дистальных формах препарат вводится в виде ректальных клизм или пены.
Однако, для лечения тяжелого (ИАБК > 450 баллов) приходится прибегать к назначению преднизолона из расчета 1,5 мг/кг/веса (80-90 мг/сутки) со схемой быстрого ступенчатого снижения или начинать лечение с парантерального введения гидрокортизона в дозе 500 мг/сутки.

Метронидазол (1,0 г/сутки) включают в схему терапии с первых дней лечения, но продолжительностью не более 1,5 месяцев из-за возможного развития тяжелых парастезий (периферическая нейропатия). Лечение прерывают на 2 недели и затем вновь включают в схему лечения.

Имеются указания на положительный эффект антибиотиков (ципрофлоксацин, фрамицитин) как дополнение к схеме базисной терапии.

Иммунодепрессанты (азатиоприн, 6-меркаптопурин, метотрексат) включают в схему лечения на ранних этапах среднетяжелого и тяжелого воспаления, учитывая, что действие препаратов начинается через 10-12 недель. Длительность терапии 3-4 месяца. Лечение иммунодепрессантами способно предотвратить развитие стероидной рефрактерности и преодолеть стероидную зависимость.

Иммунокоррегирующая терапия (биотехнологическая терапия), своим появлениям обязана расшифровке механизма патогенеза аутоиммунного воспаления. Клеточная ветвь воспалительного процесса запускается провоспалитальными цитокинами (интерлейкин 1,12, тумор-некротический фактор-альфа) и целью терапии является подавление Т-хелперов и восстановление Т-супрессоров. Собственно циклоспорин и другие цитостатики ингибируют ИЛ-2 – опосредованную деятельность Т-хелперов, оставляя интактной деятельность Т-супрессоров.

Основой биологической терапии являются белки, включая рекомбинантные человеческие протеины с иммунорегуляторными эффектами, моноклональные антитела (химерные, полностью человеческие) и синтезированные протеины. Уже в течение 20 лет, для лечения болезни Крона, используется инфликсимаб (ремикейд), который связывается с человеческим тумор-некротическим фактором и блокирует его биологическую активность. Разработаны схемы лечения различных форм болезни Крона, особенно пенетрирующей с перианальными повреждениями.
С каждым годом расширяется число этих биологических препаратов, название которых перешагнуло десяток (талидомид, онерцепт, адалимумаб, натализумаб, базиликсимаб, фонтолизумаб и др.)

Последние годы появились сообщения о новых подходах к лечению болезни Крона, с использованием яиц гельминтов, мотивируя такой выбор терапии редкостью болезни Крона у носителей гельминтов в некоторых регионах.

Имеются указания на определенный эффект гипербарической оксигенации, абсорбционном аферезе гранулоцитов и моноцитов.

Находит применение и трансплантация выделенных из костного мозга гемопоэтических стволовых клеток, при рефрактерных формах болезни Крона.

Хирургическое лечение

Длительные наблюдения, свидетельствуют о неуклонном прогрессировании симптомов болезни и развитии осложнений. К 10 годам болезни подвергаются операции 55-65% больных, а через 15-20 лет болезни 74-90%. Большинство больных положительно оценивают результаты хирургического лечения, отмечают улучшение самочувствия, качества жизни. Однако операция не предотвращает риска рецидивов болезни Крона, и уже в ближайшие 5 лет после операции 42% больных имеют один или несколько эпизодов обострения. У некоторых пациентов повторно развиваются осложнения, требующие новых хирургических вмешательств. Показания к операции многообразны, но наиболее частыми являются приступы кишечной непроходимости, внутренние и наружные кишечные свищи, абсцессы, перфорации, токсическая дилятация, кишечные кровотечения и рак.
Хирургическими пособиями могут быть резекция пораженных сегментов кишки с анастомозом, дренирование гнойных полостей и отключение кишки, формирование обходных анастомозов, колпроктэктомия, брюшно-анальная резекция прямой кишки. При коротких стриктурах тонкой кишки возможна стриктуропластика.

Осложнения

Осложнения – перфорация в свободную брюшную полость и разлитой перитонит, а также массивные кишечные кровотечения.

Внекишечные проявления болезни Крона аналогичны тем, что наблюдаются при язвенном колите:

группа осложнений, связанных с активностью гранулематозного колита: артриты и артропатии, эписклерит, афтозный стоматит, узловатая эритема, гангренозная пиодермия;

осложнения, ассоциированные с болезнью Крона не связанные с активностью воспаления: анкилозирующий спондилит, сакроилеит, первичный склерозирующий холангит.

осложнениия связанные с мальсорбцией вследствие поражения тонкой кишки: камни в почках и камни желчного пузыря, развивающиеся в связи с нарушением обмена желчных кислот и молочной кислоты. Возможно развитие амилоидоза почек. Вовлечение в воспалительный процесс мочеточников может привести к гидронефрозу.

К редким осложнениям, следует отнести метастатические абсцессы печени.

ИСТОЧНИК